Wenn Krebspatienten sich einer Strahlentherapie unterziehen, ist das Ziel klar: den Tumor mit Strahlung zerstören. Neue Forschungsergebnisse haben jedoch eine unerwartete Nebenwirkung aufgezeigt. Diese lebensrettende Behandlung kann unbemerkt einen kleinen Teil der männlichen DNA zerstören: das Y-Chromosom. Dieses als mosaikartiger Verlust des Y-Chromosoms (mLOY) bekannte Phänomen wird mit altersbedingten Krankheiten wie Herzerkrankungen, Demenz und bestimmten Krebsarten in Verbindung gebracht. Nun stellen Forscher eine beunruhigende Frage: Könnte eine Therapie, die Leben retten soll, auch den biologischen Alterungsprozess bei Männern beschleunigen?

Was ist Mosaikverlust des Y-Chromosoms (mLOY)?

Unsere Zellen können im Laufe der Zeit genetische Veränderungen aufnehmen, auch wenn sie nicht krebsartig sind. Einige Veränderungen sind winzig, wie der Austausch eines einzelnen Buchstabens der DNA, während andere größer sind, wie beispielsweise der Verlust eines ganzen Chromosoms. Chromosomen sind Pakete aus eng gewickelter DNA, und jede menschliche Zelle enthält normalerweise 46 Chromosomen, die in 23 Paaren angeordnet sind. Die ersten 22 Paare sind Autosomen (nicht geschlechtsspezifische Chromosomen), die bei beiden Geschlechtern identisch sind. Autosomen tragen fast alle genetischen Anweisungen für den Aufbau und die Funktion des menschlichen Körpers, mit Ausnahme der Bestimmung des biologischen Geschlechts. Diese Aufgabe obliegt dem 23. Chromosomenpaar, den Geschlechtschromosomen, wobei Frauen zwei X-Chromosomen (XX) und Männer ein X- und ein Y-Chromosom (XY) haben (Abbildung 1).

Abbildung 1. Die menschlichen Chromosomen sind in 23 Paaren angeordnet. Die ersten 22 Paare sind Autosomen, während das 23. Paar die Geschlechtschromosomen sind. Bei Männern sind die Geschlechtschromosomen X und Y (XY, rot hervorgehoben), bei Frauen sind beide X (XX). Das Y-Chromosom ist viel kleiner als das X-Chromosom und kann in einigen Zellen mit zunehmendem Alter verloren gehen, ein Phänomen, das als mosaikartiger Verlust des Y-Chromosoms (mLOY) bezeichnet wird. Quelle: National Human Genome Research Institute.

Bei älteren Männern ist eine der häufigsten großflächigen genetischen Veränderungen der Verlust des Y-Chromosoms in einigen Zellen, ein Phänomen, das als „mosaikartiger Verlust des Y-Chromosoms” (mLOY) bekannt ist. Es handelt sich um ein Mosaik, da nur einige Zellen betroffen sind, wodurch eine Mischung aus normalen und Y-Chromosom-losen Zellen entsteht. Weniger als 2 % der Männer unter 60 Jahren weisen einen nachweisbaren mLOY in ihren Blutzellen auf, aber die Häufigkeit kann bis zum Alter von 85 Jahren auf 40 % ansteigen. Bestimmte genetische Merkmale und Lebensgewohnheiten können ebenfalls dazu führen, dass mLOY früher auftritt. Während Lebensstilfaktoren wie Luftverschmutzung und starker Alkoholkonsum mit höheren mLOY-Raten in Verbindung gebracht werden, ist Rauchen der stärkste Risikofaktor. Raucher haben eine bis zu viermal höhere Wahrscheinlichkeit, mLOY zu entwickeln, als Nichtraucher, wobei stärkerer Tabakkonsum mit einem größeren Verlust verbunden ist. Diese Schädigung ist jedoch nach der Raucherentwöhnung teilweise reversibel.

Warum ist das Y-Chromosom so anfällig? Es ist kleiner als das X-Chromosom und trägt weniger nicht essentielle Gene für das Überleben der Zellen. Schließlich haben Frauen nicht einmal ein einziges Y-Chromosom in ihren Zellen. Das bedeutet, dass eine Zelle ihr Y-Chromosom verlieren kann und trotzdem noch gut genug funktioniert. Mit zunehmendem Alter der Männer wird auch die Maschinerie der Zelle, die für die genaue Kopie und Verteilung der Chromosomen zuständig ist, weniger zuverlässig. Dieses Problem wird durch Faktoren wie Rauchen, übermäßigen Alkoholkonsum und chronische Entzündungen noch verschlimmert. Infolgedessen ist das Y-Chromosom sowohl leichter als auch weniger kostspielig zu verlieren als sein Gegenstück, das X-Chromosom.

Ist der Verlust des Y-Chromosoms jedoch ein Problem? Zunächst dachten Wissenschaftler, dass mLOY nur ein Teil des normalen Alterungsprozesses bei Männern sei. Immer mehr Forschungsergebnisse bringen mLOY jedoch mit verschiedenen langfristigen Gesundheitsproblemen in Verbindung, darunter Herzerkrankungen, Demenz und solide Krebsarten. Beispielsweise fehlten Männern mit Prostata- oder Darmkrebs im Vergleich zu krebsfreien Männern etwa 10 % mehr Blutzellen mit dem Y-Chromosom. Große Kohortenstudien aus den USA, Großbritannien und Schweden haben ebenfalls ergeben, dass mLOY mit einem höheren Risiko verbunden ist, an soliden Krebsarten zu erkranken und daran zu sterben.

(Anmerkung: Solide Krebsarten sind Tumore, die in Organen oder Geweben wachsen, im Gegensatz zu Krebsarten, die im Blut oder Immunsystem entstehen, wie Leukämie oder Lymphome.)

Strahlentherapie beschleunigt mLOY, wie eine neue Studie zeigt

Interessanterweise scheint der Zusammenhang zwischen mLOY und Krebs zum Zeitpunkt der Krebsdiagnose und danach stärker zu sein als davor. Mit anderen Worten: Männer neigen dazu, nach einer Krebsdiagnose mehr Zellen ohne Y-Chromosom aufzuweisen. Dies lässt vermuten, dass Krebstherapien selbst mLOY beschleunigen könnten. Der Zusammenhang zwischen Krebstherapie und mLOY war jedoch bis vor kurzem noch nicht gründlich untersucht worden.

In einer Studie aus dem Jahr 2025 untersuchten japanische Wissenschaftler der Juntendo-Universität in Tokio, ob verschiedene Krebstherapien mit mLOY bei Männern mit Prostata-, Lungen-, Darm- und Magenkrebs in Verbindung stehen. Zunächst analysierten sie 348 Prostatakrebspatienten, die am Juntendo-Universitätsklinikum behandelt wurden, und verwendeten dabei Genotypisierungsarrays, um Tausende von Stellen auf den Chromosomen zu scannen. Ein schwächer als erwartetes Signal von Y-spezifischen genetischen Markern deutete darauf hin, dass einigen Zellen das Y-Chromosom fehlte.

Die Patienten wurden dann nach der erhaltenen Therapie (d. h. Operation, Hormontherapie oder Strahlentherapie) in Gruppen eingeteilt und die Prävalenz von mLOY verglichen. Die Ergebnisse zeigten, dass Männer, die eine Strahlentherapie erhalten hatten, etwa dreimal häufiger mLOY aufwiesen (13,7 %) als diejenigen, die keine Strahlentherapie erhalten hatten (4,0 %). Im Gegensatz dazu standen Operationen und Hormontherapien (endokrine Therapien) nicht in signifikantem Zusammenhang mit mLOY. Dieser Befund deutet darauf hin, dass mLOY spezifisch für die Strahlenexposition und nicht für die Krebstherapie im Allgemeinen war (Abbildung 2).

Abbildung 2. Bei Männern mit Prostatakrebs war die Wahrscheinlichkeit eines Verlusts des Y-Chromosoms in den Blutzellen bei denjenigen, die sich einer Strahlentherapie unterzogen hatten, mehr als doppelt so hoch (13,7 %) wie bei denjenigen, die keine Strahlentherapie erhalten hatten (4,0 %). Operationen und hormonelle (endokrine) Therapien standen nicht in Zusammenhang mit einem signifikanten Anstieg des Y-Chromosomverlusts. Quelle: Kobayashi et al. (2025), NPJ Ageing.

Die Forscher untersuchten anschließend anhand der Daten der Biobank Japan, ob diese Ergebnisse auch für eine größere und vielfältigere Population gelten. Diese Kohorte umfasste über 30.000 männliche Patienten, bei denen Prostatakrebs, Lungenkrebs, Darmkrebs oder Magenkrebs diagnostiziert worden war. Bei allen vier Krebsarten hatten Männer, die sich einer Strahlentherapie unterzogen hatten, ein höheres Risiko für mLOY als Männer, die keine Strahlentherapie erhalten hatten. Die stärksten Zusammenhänge wurden bei Prostata- und Lungenkrebs beobachtet, wo etwa jeder dritte mit Strahlentherapie behandelte Mann mLOY in seinen Blutzellen aufwies. Diese Zusammenhänge blieben auch nach Bereinigung um Alter, Rauchen und andere Variablen statistisch signifikant.

Auch die Dosis und die Art der Strahlentherapie spielten eine Rolle. Höhere Strahlendosen im Beckenmark korrelierten mit einem höheren Risiko für mLOY. Die Autoren der Studie vermuten, dass dies auf strahleninduzierte DNA-Schäden an Stammzellen im Knochenmark zurückzuführen ist, die für die Produktion neuer Blutzellen verantwortlich sind. In Übereinstimmung damit wurde das Risiko für mLOY bei der externen Strahlentherapie beobachtet, nicht jedoch bei der Brachytherapie (interne Strahlentherapie). Da bei der Brachytherapie radioaktive Quellen in den Tumor eingebracht werden, wird die Strahlenbelastung des umliegenden Gewebes minimiert. Infolgedessen wird das Knochenmark weniger stark bestrahlt, was die Wahrscheinlichkeit einer DNA-Schädigung der Stammzellen und einer anschließenden mLOY verringert. Im Gegensatz dazu wird bei der externen Strahlentherapie die Strahlung durch Haut, Muskeln und Knochenmark geleitet, bevor sie den Tumor erreicht.

(Warum nicht einfach komplett auf Brachytherapie umsteigen? Die Brachytherapie ist zwar sicherer für das Knochenmark, aber nicht für jeden Patienten oder jede Krebsart geeignet. Sie eignet sich am besten für kleine, klar abgegrenzte Tumoren, die leicht zu erreichen sind. Bei größeren, unregelmäßigeren Tumoren an schwer zugänglichen Stellen kann die externe Strahlentherapie den Bereich effektiver abdecken.)

Strahlentherapie und mLOY: Die biologischen Grundlagen

Wie kann eine Strahlentherapie, die auf Tumore abzielt, dazu führen, dass das Y-Chromosom aus einigen Blutzellen entfernt wird? Die Antwort liegt in dem, was während der Strahlentherapie mit dem Knochenmark geschieht. Das Knochenmark ist die Blutkörperchenfabrik des Körpers und beherbergt Stammzellen, die während des gesamten Lebens neue Blutzellen produzieren. Da diese Stammzellen ständig DNA kopieren und sich teilen, um den Blutbedarf des Körpers zu decken, ist ihre DNA anfälliger für Strahlenschäden.

Die Strahlentherapie wirkt, indem sie die DNA sich schnell teilender Krebszellen schädigt, aber der Strahl kann auch gesunde Zellen in seinem Weg treffen, einschließlich der Stammzellen im Knochenmark, die Blutzellen produzieren. Tatsächlich ist die hämatologische (blutbezogene) Toxizität eine bekannte Nebenwirkung der Strahlentherapie, bei der die Knochenmark- und Blutzellzahlen sinken. Wenn eine beschädigte Stammzelle versucht, sich zu teilen, kann der Prozess der Chromosomensegregation (die gleichmäßige Aufteilung der Chromosomen) fehlschlagen. Wenn das Y-Chromosom falsch platziert oder zu stark beschädigt ist, kann es in der neuen Zelle vollständig verloren gehen. Die Erkenntnis, dass höhere Strahlendosen im Knochenmark mit einem höheren Risiko für mLOY korrelieren, stützt diesen Mechanismus der direkten Schädigung.

„Eine mögliche Erklärung ist die direkte Bestrahlung des hämatopoetisch aktiven Knochenmarks während der Behandlung“, schrieben die Autoren der Studie, um zu erklären, wie Strahlentherapie zu mLOY führen kann. „Bei Krebsarten wie Prostata- und Lungenkrebs umfasst die Strahlentherapie häufig anatomische Regionen, die reich an aktivem Knochenmark sind – wie das Becken, die Rippen, das Brustbein sowie die Brust- und Lendenwirbelsäule –, die zusammen den Großteil der hämatopoetischen Funktion bei Erwachsenen ausmachen.“

(Anmerkung: Hämatopoese bezeichnet den Prozess der Blutkörperchenproduktion.)

Wenn Strahlentherapie den Verlust des Y-Chromosoms beschleunigen kann, könnte dies die biologische Alterung beschleunigen und das Risiko für Erkrankungen erhöhen, die bereits mit mLOY in Verbindung gebracht werden, wie Herzerkrankungen und Demenz. Die Autoren der Studie wiesen jedoch darauf hin, dass weitere Untersuchungen erforderlich sind, um die langfristigen Folgen eines erhöhten mLOY-Wertes nach einer Strahlentherapie zu klären. Obwohl eine Strahlentherapie oft lebensrettend ist, deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die Überwachung des mLOY-Wertes bei männlichen Krebspatienten dazu beitragen könnte, diejenigen mit einem höheren Risiko für Spätkomplikationen zu identifizieren, was individuellere Behandlungsstrategien ermöglichen würde.

Abbildung 3. Übersicht über die strahlenschützenden Eigenschaften bestimmter Pflanzenstoffe. Diese natürlichen Strahlenschutzmittel wirken auf verschiedene Weise: Sie reparieren DNA-Schäden, neutralisieren schädliche freie Radikale, reduzieren Entzündungen und regulieren Zelltodprozesse. Beispiele hierfür sind unter anderem Curcumin (aus Kurkuma), Resveratrol (aus Trauben oder Beeren), Epigallocatechingallat oder EGCG (aus grünem Tee), Quercetin (aus Zwiebeln oder Äpfeln), Genistein (aus Soja) und Ginsenoside (aus Ginseng). Quelle: Zhang et al. (2023), Cancers.

Fazit

Die bahnbrechende japanische Studie liefert den bislang stärksten Beweis dafür, dass Strahlentherapie, insbesondere externe Strahlenbehandlung, den Verlust des Y-Chromosoms bei Männern beschleunigen kann. Auch wenn mLOY wie eine obskure genetische Besonderheit erscheinen mag, deutet seine Verbindung zu altersbedingten Krankheiten darauf hin, dass es sich um einen wichtigen Biomarker für die langfristige Gesundheit handelt. Diese Erkenntnisse ändern nichts an der Tatsache, dass die Strahlentherapie nach wie vor ein Eckpfeiler der Krebstherapie ist, aber sie unterstreichen die Notwendigkeit, ihre unbeabsichtigten Auswirkungen auf gesunde Zellen, einschließlich der blutbildenden Stammzellen des Knochenmarks, besser zu verstehen und möglicherweise zu mildern. Der Schutz dieser Zellen könnte sich als entscheidend für die Erhaltung der langfristigen Gesundheit von Krebsüberlebenden erweisen.