Höhepunkte

• Ein rekombinase-basiertes System wurde entwickelt, um ruhende Krebszelllinien zu verfolgen.
• Die Chemotherapie weckt ruhende DTCs und fördert die Metastasierung.
• Seneszente Fibroblasten und NETs vermitteln die Wirkung der Chemotherapie auf die Ruhephase.
• Die Kombination von Senolytika mit Chemotherapie verbessert die Behandlungswirkung.

Zusammenfassung

Disseminierte Tumorzellen (DTCs) können über Jahre hinweg in einem nicht proliferativen, ruhenden Zustand in entfernten Organen verbleiben, aber die exogenen Ursachen, die ihre Reaktivierung und metastatische Besiedlung auslösen, sind unklar. Hier zeigen wir, dass Chemotherapeutika, darunter Doxorubicin und Cisplatin, die Proliferation und Lungenmetastasierung ruhender Brustkrebszellen verstärken. Mithilfe eines rekombinase-basierten Dormancy-Tracing-Systems, DormTracer, bestätigen wir die durch Chemotherapie induzierte Reaktivierung ruhender DTCs, die zu einem metastatischen Rückfall führt. Mechanistisch gesehen induziert die Chemotherapie die Seneszenz von Fibroblasten, was die Bildung von neutrophilen extrazellulären Fallen (NETs) durch sekretierte Proteine fördert. NETs fördern die Proliferation ruhender DTCs durch die Umgestaltung der extrazellulären Matrix. Wichtig ist, dass die Kombination der senolytischen Medikamente Dasatinib und Quercetin mit Doxorubicin die Reaktivierung von DTCs nach der Therapie hemmt und das Wiederauftreten von Metastasen unterdrückt. Diese Studie liefert direkte Beweise für das Erwachen aus der Ruhephase und deckt einen Mechanismus auf, der der schädlichen Wirkung der Chemotherapie auf Metastasen zugrunde liegt, und zeigt damit mögliche Strategien zur Verbesserung der Krebsbehandlung auf.

Originalartikel hier >> https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00257-0